首次发现！浙江大学再发Nature，博士生一作

9月25日，浙江大学生命科学研究院张龙教授团队在Nature杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases 的研究论文，该研究发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程，该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。

浙江大学博士生李赫羽为论文第一作者，张龙为论文通讯作者。

在人体内，正常的葡萄糖代谢是通过三羧酸循环进行的，这一过程高效地将葡萄糖完全氧化。然而，在临床实践中观察到，许多疾病状态下存在葡萄糖代谢异常，表现为葡萄糖的不充分代谢和乳酸的过度积累。以肿瘤细胞为例，其胞内乳酸浓度往往比正常细胞高出数十倍甚至上百倍。高乳酸水平不仅扰乱细胞内稳态，还可能影响机体对疾病的抵抗力。因此，深入理解乳酸在人类疾病发展中的作用机制，对于开发新的治疗策略具有重要意义。

研究通过将乳酸化赖氨酸整合到cGAS蛋白质中，制备出位点特异且完全乳酸化的cGAS蛋白质，可以直观地观测乳酸化的cGAS蛋白质（cGASLac）与未乳酸化的对照蛋白质（cGASNon-Lac）在功能上的差异。

与cGASNon-Lac相比，cGASLac与45-bp ISD的结合能力更差。cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而cGASLac与DNA结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后， cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴，而cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了大幅度抑制。

团队在多种小鼠模型中验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用，再一次证实了，cGAS的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。“后续，我们期望可以找到特异方式，抑制AARS1/2的乳酸识别能力，从而缓解高乳酸血症。”张龙展望。

研究得到了浙江大学林世贤研究员、茹衡研究员、杨兵研究员、宋海教授、陆华松研究员和重庆医科大学附属第二医院黄慧哲研究员的大力支持。该项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目和科技部重点研发计划等项目的资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y

来源：浙江大学，爱科会易仅用于学术交流